第十九章：糖尿病与癌症

第十九章 糖尿病与癌症

在上个世纪最后的几年时间里，瓦尔堡并不是唯一一个经历思想复兴的科学家。新陈代谢的回归也是对瓦尔堡时代另一位传奇生物化学家埃弗莱姆·赖克（Efraim Racker）研究成果的回归。赖克是犹太人，1938年，当纳粹来到维也纳的时候，他才刚刚完成了在医学院的学业。他先是逃到英国，然后前往美国，并在这里发现了细胞如何通过糖酵解释放人体需要的能量。

虽然瓦尔堡最终发现赖克的研究成果其实并没有什么纰漏，起初，他还是认为赖克对糖酵解过程的解释太过繁琐，并称之为“赖克弯道”。显然赖克对瓦尔堡的嘲弄感到无名的恼火，但同时因为能入“这么一位伟大科学家”的法眼，“显而易见地感觉到有些受宠若惊”，正如赖克所赞赏的那样，能被瓦尔堡当众攻击几乎可以看作是二十世纪著名生物化学家的一次成年冼礼。

像该领域几乎所有其他人一样，赖克对瓦尔堡的鲜明个性也感到困惑：“在他才华横溢的外表下，伴有一颗爱慕虚荣的心”， 赖克写道。他甚至还为此创作过一首《致瓦尔堡的打油诗》：

有位大佬叫奥托，

处世原则并不多：

“我有真理我是头，

不俱庸人天天斗，

（高兴之余照片邮”）

今天，我们应该要感谢这位五行诗的作者，正是赖克1972年在康奈尔大学的灵感显现，创造了“瓦尔堡效应”一词，从此癌细胞对葡萄糖的偏好以及专注糖酵解能量代谢方式这一特有的现象就有了自己的专属名词，为防癌抗癌的研究带来了一个简单明确并非常有价值的生物学概念。也正好是在这一年，刘易斯·坎特利（Lewis Cantley）来到康奈尔大学，开始攻读物理生物化学博士学位。

坎特利现在是威尔康奈尔医学院癌症中心的主任，他在西弗吉尼亚州的一个农场长大。他的家庭并不是特别富裕，但坎特利从不缺乏娱乐手段。在10岁那年，他就尝试着自己拆解并重新组装汽车发动机。当他需要烟花用来玩耍时，他的父亲就带他去药店买硫磺和硝酸钾，并鼓励他好好弄清楚来。“我活了下来，简直就是一个奇迹”，坎特利说。

虽然赖克并非是坎特利在康奈尔大学的论文导师，机缘巧合最终还是成了他其中的一名导师和密友。在无数其他话题中，两人有时会讨论瓦尔堡的癌症理论以及为什么癌细胞消耗如此多的葡萄糖。坎特利很好奇，但这些还不是他所研究的领域。自高中毕业，他甚至都从未用心上过一节生物课。

20世纪80年代初，坎特利曾在塔夫茨大学研究磷脂酰肌醇（PI）（一种在细胞膜中发现的脂肪分子）如何影响基本的代谢功能。那时的坎特利，本来对寻找癌基因没有多大兴趣，但如果你在20世纪80年代做有关有关细胞机制的研究，癌基因就会自动找上门来。1983年，他将毕晓普和瓦姆斯两位科学家发现的那个著名癌基因SRC与一种自己熟悉的PI分子联系起来，情况就大不一样了。

当坎特利看到PI也被纳入到癌症网络信号中的一员时，这个分子开始显现出它更加迷人的一面了。他一度为此感到困惑：PI不应该与癌症有任何关系。就好像坎特利在一所房子的地下室里用水泵工作，却发现水泵也以某种方式控制了家里的电力系统。

如果说PI与癌症存在某种程度的关联，已让人多少有些吃惊的话，那更大的惊奇却还在后面。像我们细胞中的许多分子一样，PI也有一个通电开关。当酶将磷酸盐（与4个氧原子结合的磷原子）附着到PI分子上时，它将被激活并引导其他分子参与行动。在此之前，这部分专业知识坎特利本已知晓。而且他还知道，磷酸盐可以在分子上的不同位置附着在PI上，并且它最终的位置还会有诸多的变化。

为了找出与癌症相关的磷酸盐在PI分子上的位置，坎特利进行了一项称为薄层色谱的实验，该实验可以根据它沿着载玻片移动的距离来区分一个分子和另一个分子。正是坎特利在那张幻灯片上看到的景象改变了他的一生。与癌症相连的PI分子并没有做具有磷酸盐的PI分子应该做的事情。它在载玻片上移动的过长。这个距离几乎有一毫米之多，但对于生物化学家来说，一毫米就可能产生了两个完全不一样的世界。坎特利惊呆了。“我回家说：‘你看啊，我的天啦’”！

坎特利有充分的理由感到兴奋。额外的这毫米意味着他发现了一种全新的PI形态。当然，如果这是在生物化学界之外，就很难理解这一发现的新颖性和其所代表的价值。但对于那些曾经对这些分子进行研究过的人来说，这相当的令人振奋。正如坎特利曾试图解释为什么他的发现在该领域会引起骚动时所说的那样，“对于物理学家来说，这就像找到了一个没有人见过的夸克”。

坎特利很快确定，新发现的PI形态在其分子环的第三个位置附着磷酸盐，而不是第四或第五个位置，很久以前在其他PI分子上就发现过它。它被称为PIP3。坎特利还成功地分离出将磷酸盐附着在第三位的PI上的酶。它被称为PI3K（K代表激酶，一种将磷酸盐从一个分子转移到另一个分子的酶）。

坎特利不仅发现了以前未知的分子，而且还发现了那些似乎对癌症有核心作用的分子，这对一些人来说难以置信。一位同事告诉他，如果事实证明这是真的，他会“吃掉他的帽子”。然而，坎特利从未怀疑过他自己的实验成果。在1987年，最终那次实验的当晚，他告诉妻子，这些分子“将掀起一场彻底的癌症革命浪潮”。

随后的事实证明，坎特利比他所预见的更有价值。PI3K对癌症的重要性变得更加明显，这要归功于其他研究人员对PTEN基因的研究。作为抑癌基因，PTEN的工作是关闭驱动癌症的信号网络。这些基因——有时被称为细胞的“制动系统”——不是因为它们的存在，而是因为它们的缺席才会导致癌症。研究人员知道，PTEN经常从癌细胞中缺失，它的消失是癌症发展至关重要的一步，但在20世纪90年代后期，PTEN的具体功能变得更加清晰：它是PI3K的克星。PI3K通过将磷酸盐附着在PI上并引发生长信号网络来驱动癌症。PTEN通过去除磷酸盐并关闭PI3K途径来开展工作。

随着研究人员开始对肿瘤基因组进行测序，更多证据证实了PI3K在癌症中所起的关键作用。现在已经对多达20,000个人类的肿瘤基因进行了测序。PI3K通路中分子的突变这一情况在高达80%的癌症中均已发现，使其成为所有癌症中最常见的突变通路。根据坎特利的说法，美国的大多数癌症死亡都与PI3K或PTEN有关。

坎特利曾在20世纪80年代初，开始了解有关一种大家熟悉的脂肪分子其最为基础的代谢反应。到二十一世纪的头几年，越来越清楚的是，这种分子使他成为癌症科学中最重要的分子之一。这是一项重大突破，然而，尽管酶和脂肪分子本身很重要，但它们并不能描述整个故事的全部内部。在坎特利对PI的信号如何通过突变的癌基因并对此产生兴趣之前，他一直在研究它的信号如何被另一种不同类型的分子——激素（胰岛素）——打开。如果PI信号与癌症有关，这意味着胰岛素也可能与癌症有关，因为胰岛素将PI送入信号网络并发挥作用。

但这看起来又有些天方夜谭。直观一点来思考这个问题，胰岛素不应该导致癌症的发生。这是一个看似无关的故事的主角，它原来属于糖尿病故事的主角。

跟癌症的历史一样，糖尿病也是一种古老的疾病，在十九世纪之前相对罕见。卡帕多细亚的Aretaeus是希腊医生，他给这种疾病起了一个名字，他认为“对人类来说不是很常见”。盖伦称糖尿病为“尿液腹泻”，他报告说只见过两例。到十九世纪，糖尿病比古代世界普遍得多，但仍然比今天要少得多。从1824年到1898年，马萨诸塞州总医院收治了近50,000名患有各种不同疾病的患者。其中只有172名患者被确定患有糖尿病。同一时期其他医院的数据显示，糖尿病住院治疗的人数也同样罕见。

然后接下来有了一些变化。1875年，每10万柏林居民中只有3.4人死于糖尿病。到1890年，这一比率增加了两倍。十五年后，它又翻了两番。当然，柏林并不孤单。其他西方城市也出现了类似的增长。1897年，《美国医学会杂志》指出，“这种疾病的发病率似乎在稳步增加。在接下来的20年里，美国城市人口的糖尿病死亡率将增加多达400%”。

糖尿病死亡人数的增加与癌症死亡人数的增加同时发生的这一现象，并没有被忽视。虽然恩斯特·弗罗因德（Ernst Freund）1885年的专著显示癌症患者血液中葡萄糖升高是糖尿病与癌症之间联系的第一个确定性的证据，但其他人的研究步伐很快也在跟进。英国外科医生W·罗杰·威廉姆斯（W . Roger Williams）在他1908年出版的颇具影响力的著作《癌症的自然史》（The Natural History of Cancer）中指出，最近将糖尿病与恶性肿瘤联系起来的报道有所增加。威廉姆斯写道，大多数“专门研究过这个主题”的人“坚持认为罹患糖尿病”有利于“恶性疾病的发展”。

这种联系并没有强大到无可争议的程度。威廉姆斯明确表示，他自己的癌症患者很少患有糖尿病，并且仍然“缺乏确凿的证据”来证明这两种疾病之间的联系。这种不确定性将持续数年。弗雷德里克·霍夫曼（Frederick Hoffman）在他1937年关于工业化社会中癌症发病率上升的书中写道，糖尿病已经开始以“与癌症大致相同的速度”增加。但霍夫曼也认为现有的证据不足已盖棺定论。

不过，霍夫曼也留意到怀疑癌症与糖尿病之间有关联是有根据的。或许可以换个角度来看，这两种疾病在相同的一段时间内存在已成为越来越普遍的情况。即使要对这一说法有信心，人们首先必须证明糖尿病的增加是真实存在的。这从来都不是一件容易的事。关于糖尿病急剧增加的报道经常受到与癌症急剧增加的报道相同的怀疑。持这类观点的人认为，糖尿病病例更多，因为它变得更容易诊断，人们活到了老年。美国历史上最著名的糖尿病医生埃利奥特·乔斯林（Elliott Joslin）是怀疑论者之一。1917年，他嘲讽地写道，“一个社区糖尿病发病率可能是其医生智力的指标”。

反过来，持相反观点的人，基本上与关于癌症增加的反驳论点相同：医生已经知道糖尿病的症状数千年，并且在疾病晚期确诊这种疾病并不困难。自19世纪50年代起，医院一直在使用检验手段来检测患者尿液中的葡萄糖，在随后的几十年糖尿病的上升变得明显。老年不是十九世纪后期的创新；平均寿命的增加主要归功于婴幼儿的死亡率大幅减少。

虽然它几乎没有解决争论，但有时注意到糖尿病和癌症之间的另一个有趣的相似之处：糖尿病并非处处都变得越来越普遍。对于那些崇尚传统饮食的人群，这类疾病仍然极为罕见。在许多情况下，罕见糖尿病的现象，正是由那些留意土著居民没有癌症的旅行医生发现的。在1905年前往北极之后，外科医生尼古拉斯·塞恩（Nicholas Senn）宣称癌症是一种“文明疾病”，但他也指出，“爱斯基摩人”“几乎免于”糖尿病。罗伯特·麦卡里森爵士（Sir Robert McCarrison）在罕萨人中呆了几年后，最为惊讶的说法是，当地人从未患过癌症。但他也指出，他们从未患过其他疾病，包括糖尿病。

诸如这类人群，并非他们没有糖尿病，显而易见的是因为他们的基因或较短的寿命缘故。因此，一旦他们采用西式生活——通常最初在富裕阶层中——糖尿病就会出现，有时甚至如此之快，以至于当时的医学专家都惊呆了。从泰国和突尼斯到美国西部的美洲原住民保留地，在世界的每一角落都可以看到这个模式的身影。

西式生活可能导致糖尿病，最有说服力的证据来自对移民人口的研究。1966年，医生兼研究员乔治·坎贝尔（George Campbell）在对南非工作的印度劳工做过研究并记录下来：“糖尿病出现了名副其实的爆炸式增长”。在一些村庄，大约有三分之一的中年印度男子患有糖尿病。这一数据有些危言耸听，要知道，在整个印度，每100名居民中只有一人患有这种疾病。

以色列糖尿病专家阿哈龙·科恩（Aharon Cohen）同样也记录了有关以色列也门犹太人也有过类似的糖尿病爆炸式增长的情况。20世纪50年代，当科恩对前后两波移民潮仔细研究后，也得出了相应的结论。在20世纪30年代早期移民到巴勒斯坦的也门人与以色列其他地域的人一样容易患上糖尿病。但对于在1949年来到以色列的5000名也门人，科恩只发现了三例糖尿病。在以色列生活仅15年或20年，也门移民患糖尿病的机会几乎增加了50倍。

今天的科学研究人员不再质疑糖尿病是否从十九世纪下半叶开始变得更加普遍，患病率只会持续攀升。自1960年以来，美国的糖尿病发病率增加了800%，据估计，现在有一半的美国成年人被确诊为糖尿病或糖尿病前期。即便是这么一个糟糕的形势，研究人员也仍然质疑糖尿病是否与癌症有关。正如美国糖尿病协会和美国癌症协会2010年发表的一份“共识报告”所说，“流行病学证据表明，糖尿病患者患多种癌症的风险显著。被诊断患有癌症的糖尿病患者也比那些没有糖尿病的患者存活的可能性更小”。

要想将糖尿病与癌症之间的关系理出头绪来并非易事，因为糖尿病本身也是一头雾水。到十九世纪末，很明显糖尿病有两种主要形式，今天被称为1型和2型。1型糖尿病往往发生在儿童中，通常会非常严重。2型糖尿病是这种疾病更常见的形式，折磨着成年人，尤其是超重者。尽管两者之间存在着明显的差异，但两种类型的糖尿病却具有相同症状表现：血液中充斥着葡萄糖，而人体细胞却只能望洋兴叹。

1889年4月，人们对胰岛素在糖尿病方面的作用和认识取得了第一个关键性的突破。这要拜赐两名德国研究员在有关黄油是否需要胰腺分泌物来进行消化的一场争论。为了找到确切的答案，他们取出了狗身上的胰腺组织，并注意到了一些更有趣的现象：狗会不停在实验室地板上撒尿。没有了胰腺组织，自然就成了糖尿病“患者”。从那时起，人们了解到胰腺在释放一种神秘的物质，促使细胞进食葡萄糖。这种物质被称为“内分泌物”，世界各地的研究人员开始寻找它。大约三十年后，年轻的加拿大外科医生弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）在读了一篇关于胰腺的科学文章，并对如何捕捉“内分泌物”有了新的想法。事实证明，虽然他的努力最终告于失败，但班廷的金点子却还是成功了。这个所谓的“内分泌物”后来被称之为“胰岛素”，但它却彻底改变了糖尿病护理进程。据当时的《纽约时报》报道，这一种“可怕的”疾病（糖尿病）已经“被科学所征服”。

随着胰岛素治疗在随后的几年中更为频繁地使用，研究人员很快发现了一种区分这两种类型糖尿病的新方法。其中一些糖尿病患者已经离不开胰岛素（1型糖尿病患者），而另外的人（2型糖尿病患者）通常可以通过饮食调整或服用某些药物来生存。然而，即使在做出这种新的区分之后，这两个条件仍然被认为基本上是相同的。他们的想法就是，只有2型糖尿病患者的葡萄糖在升高，那他们的血液中就不可能有足量的胰岛素。

这一假设自然很有价值，然而，这只是一种猜测。没有人能确切地了解到糖尿病患者或者正常人的血液中有多少胰岛素。流淌在血液中的胰岛素，它只是一种微小的蛋白质，你根本就没有很好的方法来测量它。正如当时报纸上的一篇文章所言，如果你试图测量出一个人血液中的胰岛素含量，其难度有如在“一个62英里长、62英里宽、30英尺深的湖泊中”测量出一小勺的某种物质的具体剂量。

至少在20世纪50年代以前，这个问题看似无法克服。幸运的是，有个叫罗莎琳·亚洛（Rosalyn Yalow）的物理学家接手了这个问题。亚洛曾经轻而易举地走过看似不可逾越的障碍。1941年，从亨特学院毕业后，对于一个想成为物理学家的女性，亚洛发现，尤其是对犹太女性来说，机会太少。亚洛在哥伦比亚大学担任秘书，希望能够参加研究生课程学习。她最终被伊利诺伊大学物理学专业录取，只是因为战争的缘故留下了的空缺职位。即便如此，亚洛事先还不得不同意一项君子协定：物理系在她获得学位后不会帮她安排工作。这显然是一个令人愤慨的事件，但在亚洛看来，仍然是一个机会。在她离开纽约前往伊利诺伊州之前，亚洛花了些时间来撕毁她的那些速记书。

到了1947年，亚洛进入布朗克斯的退伍军人管理局医院工作，在一个曾经是看门人壁橱的房间里研究放射性碳的医疗用途。她聘请了一位名叫所罗门·伯森（Solomon Berson）的医生与她一起工作，在20世纪50年代后期，他们的研究工作最终取得了一项突破，它基于瓦尔堡当年用来识别细胞是采取有氧呼吸还是糖酵解同样的原理。瓦尔堡观察到的是光和一氧化碳为糖酵解而展开竞争。亚洛和伯森从某人的血液中取出胰岛素，让它与放射性胰岛素竞争抗体，这样子，他们就能够对胰岛素进行计量。最终与抗体不结合的放射性胰岛素的量就成了样品中的胰岛素剂量。

亚洛在1977年获得了诺贝尔奖。不过，研究人员最初对这项新的测试手段所带来的影响，反应有些迟钝。在20世纪60年代初，亚洛和伯森在他们这块熟悉的领地纵横驰骋，他们进一步探索了一系列关于胰岛素和疾病的重大问题，而这些问题，在此之前都是些悬而未决的问题。在他们的众多发现中，有一项发现显得特别突出：原来科学界对2型糖尿病的认识竟然是错误的。

1型糖尿病是一种疾病，血糖可以上升到危险的高水平，因为胰腺失去了制造胰岛素的能力。亚洛和伯森发现，大多数情况下，2型糖尿病症状表现与1型糖尿病大相径庭。甚至恰恰相反。2型患者血液中的胰岛素还超过正常人的水平（当然血糖也处在高水平），而不是更少（或缺乏）。亚洛和伯森认为，2型糖尿病的问题不在于胰腺能不能分泌胰岛素，而在于细胞是不是在听从胰岛素的进食指令。用如今的专业术语来说，这样的细胞就存在着“胰岛素抵抗”。胰腺通过泵出越来越多的胰岛素来对抵抗做出反应。

胰岛素抵抗本身也有分布不均衡的情况。肌肉和肝脏的细胞很可能听不到胰腺发出的指令，即使脂肪组织听力没有问题。而且由于胰岛素告诉脂肪细胞不仅要吸收能量，还要储存能量，以备不时之需，因此不仅要对付胰岛素抵抗所需的剂量，同时额外分泌的胰岛素将促使我们体重增加（亚洛和伯森是最先看到肥胖个体通常伴有胰岛素水平升高的人）。多年来，胰岛素升高的影响将积累起来，越来越多的能量将被困在我们的体内。用哈佛大学内分泌学家、代谢研究员大卫·路德维希（David S.Ludwig）的话来说。“对脂肪细胞而言，胰岛素简直就是（天上在掉馅饼的）奇迹”。

胰岛素的升高在多大程度上导致肥胖仍有诸多争议，但其实糖尿病的医生心理很清楚，在将胰岛素注射到患者身体的那一刻起，胰岛素就在反复地告诫我们的脂肪组织：吸收并保留营养物质。在采用胰岛素治疗之前，1型糖尿病患者无论吃多少，都会保持瘦弱。一旦他们开始将胰岛素注射到血液中，这种变化就富于戏剧性了。注射前后的照片判若两人，后者看起来好像有人把新生命吹成了一个泄气的气球。弗雷德里克·艾伦（Frederick Allen）是第一批开胰岛素的美国医生之一，他注意到他的病人憔悴面孔会在几天内开始填满，有时甚至只需几个小时。“患者似乎很容易变得肥胖”，艾伦写道。

如果你想对胰岛素的增肥作用视而不见，那比较困难，而且在二十世纪下半叶，这一状况变得更加明显，因为打从这段时期开始，2型糖尿病患者也开始依靠胰岛素来控制血糖。他们使用的胰岛素越多，他们通常增加的体重就越多。

胰岛素促使葡萄糖转化成脂肪作为能量储存在缺衣少食的远古时期很容易理解，一个人吃了上顿却不知道下顿在什么时间的背景下，血液中的胰岛素最积极的建议，就是告诉脂肪细胞不要错过能量储备的机会。燃烧储存的脂肪，释放葡萄糖，跟一个部落在丰收年份积极储备粮食、欠收的年份打开粮仓具有同样重要的意义。

在我们进食时，胰岛素应该会逐步上升，饭后几个小时内又逐步下降。如果胰岛素水平全天保持较高的水平，这种情况被称为高胰岛素血症，我们的脂肪组织很自然地开启能量储存功能，即使你刚吃东西并没有过多长时间，也容易变得饥饿。就好像有这么一个村庄，虽然粮仓堆满，但却无法打开仓门。“存在一种无政府状态”，维也纳颇具影响力的内分泌学家朱利叶斯·鲍尔（Julius Bauer）在1929年写道。脂肪组织现在“为自己而活”。

鲍尔也是一位才华横溢的维也纳犹太人，1938年逃离纳粹，他也注意到了一个事实：当我们的脂肪组织吞噬营养物质却并在不在意其余细胞的温饱，那它的表现跟体内细胞就显得格格不入，鲍尔写道，膨胀的脂肪组织现在正在起作用，就像一个“恶性肿瘤”。

进入二十世纪后期，激素可能导致癌症并非是一个全新的观点，刘易斯·坎特利（Lewis Cantley）就曾经怀疑过胰岛素与癌症之间潜在的关系。1907年，保罗·埃利希（Paul Ehrlich）写道，“特定的生长刺激体或‘激素’”与细胞如何收集营养物质及生长“密切相关”。自20世纪40年代初，对性激素在某些癌症中起着核心作用一直以来都受到普遍的认同。查尔斯·B·哈金斯（Charles B.Huggins）是一位外科医生，1931年在他与瓦尔堡相遇后，两人对睾丸激素和雌激素与癌症的关联性研究一拍即合，并对此产生了浓厚的兴趣，两人在瓦尔堡的余生中一直是很好的朋友。1950年，瓦尔堡曾提名哈金斯为诺贝尔奖候选人，最终哈金斯在1966年获得诺贝尔奖。哈金斯在他的诺贝尔演讲中说，癌症的生长就如同“肿瘤与其土壤相互作用的函数”。

1958年，在他生命的弥留之际，利奥·勒布（Leo Loeb）在反思自己对性激素和癌症的研究时写道，正常的生长激素可能“成为癌症的一个非常重要的原因”。“生长过程”，勒布补充说，“可能不只是肿瘤的特征，更是癌症的特征，而且应该是癌症的根本原因”。

瓦尔堡的密友迪恩·伯克（Dean Burk）或许是第一位对过多胰岛素可能使我们的身体患癌症进行过充分探索的科学家。在1953年一篇关于胰岛素和癌症的论文中，伯克提出了一个在未来50年内很少再次提出的常识性观点：由于胰岛素指示细胞吸收葡萄糖，因此其在“瓦尔堡效应”中的作用可能“特别重要”。

伯克对胰岛素和“瓦尔堡效应”的兴趣一直延续到20世纪60年代后期。在这一个时期的大部分时间里，他并不知道癌症患者的血液中经常存在异常高水平的胰岛素，或者癌细胞具有额外的胰岛素受体。但到1968年，伯克信心满满地写道，胰岛素对细胞吸收葡萄糖速度的影响“是伴随正常细胞恶性转化为癌细胞的最根本和最普遍的变化之一”。伯克甚至预见到了“瓦尔堡复兴”的一个关键概念：在他看来，吞食过量的葡萄糖主要目的不是为了满足其能量代谢，而是为了提供合成DNA和蛋白质的原材料。

几乎可以肯定，瓦尔堡在20世纪50、60年代看过伯克关于胰岛素的论文。无论如何，伯克曾在他们的信件中告诉过瓦尔堡有关他自己对胰岛素的研究。在1954年1月，伯克给瓦尔堡的信，提到胰岛素对癌细胞糖酵解的影响，似乎还经常会提出这么个问题：“我会不遗余力让你确信，由你主导下所取得的这一坚不可摧的成果以及它日益显现的重要性，事实上已在真理的旗杆上高高飘扬！”他在1965年给瓦尔堡的一封关于胰岛素和癌症的信中写道（在原文中强调）。三周后，伯克给瓦尔堡写了另一封有关他所做研究的建议，胰岛素可能会将糖酵解的效率提升多达20%。

伯克还一再提醒瓦尔堡还有别的事情：他不是一个人在工作。所有关于胰岛素和癌症的这些开创性论文凝聚了马克·伍兹（Mark Woods）和杰胡·亨特（Jehu Hunter）最近几十年的心血，他们是伯克在国家癌症研究所的同事。亨特作为一名黑人癌症研究者，那个时候对于非白人男性来说，这样的机会少的可怜。二战期间，他作为一名绰号为“水牛战士”的纯黑人部队的成员在欧洲与纳粹作战，“水牛战士”的绰号是对内战后在美国西部巡逻的黑人骑兵团的尊称。亨特曾指出，对于黑人能在法国平原上骁勇作战，这是“一个深邃而黑暗的秘密”。

虽然他们是否有过面对面的交流，我们不得而知。但亨特在瓦尔堡的生活中似乎也不只是一个偶然出现的人物。瓦尔堡战后的大部分影响可以追溯到他1956年在《科学》杂志上发表的那篇很有影响力的论文，其中写得很优雅，“关于癌细胞的起源”。瓦尔堡用德语创作了原稿，是亨特帮助伯克做的翻译。瓦尔堡和亨特也被列为光合作用论文的合著者。在1954年1月的一封信中，伯克将亨特描述为“一位学者和绅士”，“可以做各种工作”。“亨特船长”，伯克写道，是一个“天赐之物”。

伯克试图说服瓦尔堡有关胰岛素对癌症的重要性，这其实毫无用处。瓦尔堡在40年前就已经确定了糖酵解才是癌症的根源。瓦尔堡对于听取伯克此类有关胰岛素对癌症造成多大影响的可能性不大，就如他也不可能考虑埃利希、萝丝等人所做的喂养研究带来的结论一样。如果瓦尔堡不认真考虑胰岛素在瓦尔堡效应所扮演的角色，那么其他人更不太可能这样做。

到了20世纪80年代末，胰岛素的研究取得了一些进展。糖尿病研究人员逐渐认识到，在2型糖尿病的最初阶段，有些患者的血液中可能含有过多的胰岛素，而不是太少的胰岛素。哈佛大学代谢研究员乔治·卡希尔（George Cahill）等人揭示了胰岛素在决定身体如何吸收以及何时吸收燃料（葡萄糖）并转化成脂肪储存等方面所起的核心作用。

但胰岛素和癌症之间的关联研究根本没有多少进展。尽管刘易斯·坎特利（Lewis Cantley）已经看到脂肪分子PI可以被癌基因和胰岛素的信号激活，但很难得出任何结论。对于胰岛素与细胞表面的受体连接后，细胞内部会发生什么，几乎一无所知。坎特利说，整个主题是“一个黑匣子”。坎特利给自己设定了撬开“黑匣子”的任务。他说，他的发现“想想都有些可怕”。