第十七章：塞翁失马

第四部分

第十七章 塞翁失马

瓦尔堡虽然已过八十高龄，但偶尔还会做一些不可思议的事情，逮住机会就四处溜达。

如果遇上天气晴朗，他会叫上年轻的玻璃吹制工彼特·奥斯滕多夫（Peter Ostendorf）开车到附近的哈维尔河（Havel River）闲逛。

整个下午，沿着缓慢移动的河水，两人在瓦尔堡那艘颇具北欧民族特色的游船上静静地划行，兴致来时，瓦尔堡还会向他那位年轻的职员，滔滔不绝地讲述那些他最喜欢的书籍或有关神圣的罗马帝国趣闻轶事。

虽然瓦尔堡的一生几乎都奉献给了科学探索，某种意义上而言，跟科学研究早已成了“患难夫妻”，难舍难分。不过，到了20世纪60年代，瓦尔堡却悄悄地做了一些重要的改变，更多的是把时间留给丰富多彩的生活，享受生活带来的无限乐趣，而不是交给枯燥乏味的实验室。

瓦尔堡和Heiss在Dahlem的住地结识了两位老太婆，有时他们会将自己花园里栽种的鲜花作为问候礼物送给她们。而作为回报，这些友好的女邻居时常也分享她们手中那些交响乐团的门票。

瓦尔堡酷爱养狗，特别喜欢那只将近200磅重的大丹犬“Norman”，在瓦尔堡往返研究所的路上，细心的邻居经常会发现它蹲在那辆黑色的奔驰车后面。到了晚上，“Norman”会躺在瓦尔堡卧室的沙发上安静的休息，并在睡前叼走一块瓦尔堡挚爱的巧克力。

瓦尔堡时刻都保留着他那特立独行的个性。当人们驾驶帆船比赛时，他心生醋意，甚至自己驾船驶入河中，故意搞些破坏。结果是，瓦尔堡除了尴尬地坐在自己的那艘船上来回荡漾，其他什么也做不了。那个时候他身边有奥斯·滕多夫陪伴左右，很多年后，奥斯·滕多夫对此记忆犹新。

这个时候的瓦尔堡还在德国的北部叙尔特岛购置了一套全新的乡村别墅。他曾解释说，他之所以选择这个地点置业，是因为“叙尔特岛是整个德国人口最稀少的地区”。由于难得有邻居来骚扰他，瓦尔堡只好选择将他心中无名的怒火对着头顶上往来飞机发出的噪音。

对于瓦尔堡来说，尽可能少做工作但仍然还会有许多的工作要做。在上个世纪60年代后期，每年他继续发表约5至10篇关于光合作用和癌症方面的专题文章。

尽管瓦尔堡并没有刻意地寻求与时代保持同步，与时俱进，但他还是感觉到了自己的研究工作正在落伍整个时代。1953年，詹姆斯·沃森（James Watson）和弗朗西斯·克里克（Francis Crick）研究了罗莎琳·德富兰克林（Rosalind Franklin）的DNA/X射线晶体学图像，并破译了分子的结构。这一创举让现代分子生物学立马成了人们关注的焦点。

基因由DNA分子组成，其功能类似于细胞核中的遗传代码。该代码被其他分子读取用以创建或表达蛋白质。如果不借助全新的分子生物学知识，而试图研究细胞的内部运作机制，这种行为多少有点荒诞不经，可笑至极，就象跟一个对指令编码之类的概念一无所知的人，试图要理解复杂的计算机程序是如何运行的处境几乎是一样的。

瓦尔堡面对眼前这个全新的科学时代，一点都高兴不起来。这个时候，达勒姆这所以威廉皇帝命名且臭名昭著的研究机构，其有关人类学、人类遗传和优生学研究所正在追随时代的步伐，悄然演变成一个现代遗传学研究所。这还没完，问题远比表面看到的情况严重的多，因为这么做的结果，已经涉及到瓦尔堡所处的核心研究领域。在瓦尔堡看来，分子生物学对基因的追捧，无形中给原本扑朔迷离的争执再添一层迷雾，给最基本的观察结果增加了一道模棱两可的认识。瓦尔堡说，“就好像一个人，本来已经能辨别出这就是所谓的瘟疫杆菌，但现在他首先必须要做的是确定该细菌的核酸序列，然后才能给出肯定的答案”。

德国学者沃尔夫冈·勒费弗尔（Wolfgang Lefvre）在1960年代后期见证了瓦尔堡为什么很难融入这个全新的时代。当时，勒费弗尔是柏林自由大学的学生，战后，这所由美国人建造的大学，正好位于瓦尔堡家的对面。他依稀记得，他跟同学们有时会整夜抽烟喝酒，时常还进行激烈的政治讨论。当他们终于跌跌撞撞地走出来呼吸新鲜空气，这个时候却已经是清晨了，隔街望去，瓦尔堡骑着他的高头大马，而海斯手牵缰绳，围绕在马的身边，随瓦尔堡和他的坐骑在院子里转悠。

1965年春天，迪恩·伯克（Dean Burk）曾给瓦尔堡写了一封信，描述了一位同事在最近的一次会议上如何地嘲弄他：“Dean，为什么不扔掉你的压力计，开始一些真正的生物化学研究”。大约也是在这一个时间，约翰霍普金斯大学的生物化学家彼特·佩德森（Peter Pedersen）在研究室的走廊上发现了一个瓦尔堡测压计，跟一堆垃圾放在一起。很显然，这些迹象表明，一个属于新陈代谢的时代已宣告结束。

佩德森是瓦尔堡为数不多的死党，坚守着瓦尔堡关于癌症和能量的基本看法，并持续在做癌症的研究工作。根据他的说法，整个20世纪的60年代后期，学术界及研究机构对瓦尔堡的癌症研究“几乎没有了兴趣”。

而这个时代对癌症的研究，分子生物学家不约而同地将注意力转向了DNA和致癌基因，瓦尔堡对细胞如何从食物中摄取能量之类的兴趣点已是昨日黄花，遭人唾弃。

1972年，德国《明镜周刊》杂志的一篇文章声称，德国在肿瘤DNA及病毒方面的研究落后于他人，这全部的责任只能由瓦尔堡承担。是瓦尔堡“单方面”将癌症的研究带入了歧途，一位法兰克福大学的生物化学家就这么直截了当地对该杂志社说出了他自己的想法。

分子生物学诞生的早期，如果说对瓦尔堡有关癌症从代谢机制来寻求解释多少还剩有几个铁杆和余孽在做垂死挣扎的话，那么在随后分子生物学突飞猛进的这十年，特别是在加州大学旧金山分校（UCSF）的研究人员迈克尔·毕晓普（J . Michael Bishop）和哈罗德·瓦姆斯（Harold Varmus）确定了第一个致癌基因之后，对于那些尚存一丝信念的瓦尔堡信徒，除了乖乖的缴械，别无选择。

类似这类与癌症有关的基因被称为癌基因，原本是正常的人类基因，只是以突变的面目出现。这是第一次，那个Boveri最初对染色体拥有癌症秘密的预感显然已被证实，并且还可以用现代科学的语言来进行解释。

癌症的两个概念，一个是代谢，另一个是遗传。这两个概念均来自二十世纪头十年对海胆的研究。现在，有关遗传概念明显占了上风。随之后来的，瓦尔堡的名字几乎也会从癌症的科学研究中彻底消失。1988年，一位生物化学家非常吃惊的发现，当时许多的年轻科学家甚至都没有听说过瓦尔堡其名，更不用说他是何方神仙了。

吸烟或带有毒性的化学物质、包括饮食仍然可以说是癌症的“致病因素”。由于大多数因癌症导致的死亡是由我们自身环境所引起且其可预防的普遍认知与遗传学的解释不仅没有明显的冲突，相反，突变基因概念对于环境中的致癌物所造成的损害为人们提供了一种更为精确表述的方式。

不过，单纯的只是看到基因突变是细胞在伴随DNA复制并产生分离过程中的偶然产物，因而将癌症的出现归咎于倒霉的运气所带来的结果，显然此类片面的理解无形中给风生水起的癌症预防潮带来了负面影响。

进入全新的基因时代，癌症的预防似乎也没有了之前的紧迫感。在毕晓普和瓦姆斯之后，普遍的观点，治愈癌症只是时间问题。他们确定的基因SRC是一个癌基因，但肯定还有很多类似的其他基因。为了赢得对付癌症的这场战争，研究人员只需要识别这些基因并熟练掌握关闭它们突变的阀门。“神奇的子弹”可能仍然缺失，但至少癌症科学家终于找到了需要进攻的目标。

就在人们以为对瓦尔堡的记忆给彻底抹平之际，而有一位科学家为悄悄开启了重返回瓦尔堡思想的旅程。1985年夏天，也就是在毕晓普和瓦姆斯发表他们那开创性的成果九年后，丹（Chi Van Dang）完成了他在约翰霍普金斯大学医学住院部的医师培训，并决定前往加州大学旧金山分校利用获得的奖学金做他的肿瘤学临床研究。丹和他的妻子Mary尽可能多地将行礼塞进他们的红色丰田Tercel，包括一只漂亮可爱的波斯猫，循着AAA地图导航一路向西行驶。

对于丹来说，从巴尔的摩到旧金山的旅程只是他肿瘤研究漫长旅程中的一小段路程。

如今的丹已是路德维希癌症研究所（Ludwig Institute for Cancer Research）国际科学部的主任，成长于越南一个拥有10个孩子的大家庭。那个时候，家里虽然没有电视可看，但却并不代表没有东西可看。晚饭后，他的父亲，该国第一位神经外科医生，经常拿出8毫米投影仪，向孩子们展示手术技术的电影。由于没有更好的娱乐工具可以选择，丹和他的兄弟姐妹们只能静下心来观看。“其中一些非常可怕”，丹回忆道。

1967年，随着越南战争进入白日化阶段，丹的父母将他和的一个哥哥送到密歇根州弗林特的一位整形外科医生那里生活，后者在越南曾经跟丹的父亲有过交集。当时的丹只有12岁，而对于让家人留在战区感到内疚，不过他很快地适应了美国新的生活环境。虽然他有时因为自己是亚洲人而受到骚扰，但令他感到欣慰的是，在他那些弗林特的新同学中很少有人意识到他是越南人。

随后丹进入到密歇根大学学习化学。他从未想过要成为一名癌症研究员，象他这个时代的年轻人，大多对医学和科学感兴趣，因而新兴的分子生物学所掀起的革命浪潮自然就席卷到了这位年轻的学者。这感觉就像是一个“黄金时刻”，丹回忆道。还有什么地方比加州大学旧金山分校（UCSF）更适合有这么一个体验，这里是毕晓普和瓦姆斯的两位大师的老窝，而这两位研究员将分子生物学革命早已付诸行动。

在旧金山花了一点时间休整了一下。丹有时将车开上陡峭的山坡，却发现他的丰田变速器有些不听使唤，无论他如何尝试换档时却都没有达成愿望。这是一次很好的体验，即将开启的癌症研究之旅也可能会让人感觉到没有终点，但丹仍然坚定不移。虽然在1975年，南越已不复存在，因而无意之中就成了一个无国籍的人，也就意味着失去了医学的根基。丹的九个兄弟姐妹中有六个也将成为医生。另一个人成了一名牙医。

在治疗癌症患者的过程中，丹有机会向毕晓普和瓦姆斯两人请教，以获得博士后的研究职位。当坐下来参加面试时，他突然意识到对分子生物学这一全新的研究领域其实是知之太少。当瓦姆斯问他想做点什么？丹的脑海能想到的就只是“癌基因”。瓦姆斯点了点头，问他最感兴趣的是跟癌症相关的哪个基因。丹楞了一下。虽然这是一个完全合乎情理的问题，但他却不知道该如何回答。最后只能实事求是地回答：“我还真的不知道”。丹过了好些时间才说出口。

在瓦姆斯的安排下，丹作为加州大学旧金山分校的研究员，从事MYC的研究。MYC是新近发现的癌基因之一。那个时候，人们对MYC知之甚少，只知道当该基因过度表达时，同时会与之保持联系的蛋白质出现重复拷贝的现象，意味着它可以驱动细胞生长和繁殖。当丹和他的伙伴们开始研究MYC时，他们发现它不只是作为一连串信号链条其中的一个信号存在。它编码一种蛋白质，被称为转录因子，与DNA结合在一起，可以打开和关闭其他数十个基因，并奇迹般地重塑细胞行为。无论丹在癌细胞中寻找什么，MYC都已经露出蛛丝马迹让他尝到了一点甜头。

在加州大学旧金山分校完成博士后研究之后，Dang重新回到约翰霍普金斯大学，仍然决心在MYC的研究中找出更多的癌基因。

与当今广泛使用的先进的测序工具不同的是，当时的测序方法显得非常的原始和笨拙，测序过程被证明是非常的缓慢。现在需要几天就能完成的工作，在那个时候可能会需要持续数月甚至数年。不过丹和他的博士后实验室尽管进度有些缓慢，但依然是紧密锣鼓，按部就班地继续前进。

与那些一丝不苟的绘图师工作类似，一旦发现了一块新大陆，所有的愿望只想着尽早完成其轮廓的标注工作，因而，对于丹和他的团队来说，他们也需要绘制出各个反应链上的每一环或信号通路，并将这些图表复制、完善，而且还要及时地悬挂在世界各地癌症实验室的墙壁上。这些图表异常的复杂。丹和他那一代的癌症生物学家不只是发现了这块新大陆，而这块新大陆更像是处处布满各类机关且各机关之间又存在相互联系的巨大迷宫。图表的复杂性，就连为细胞负责提供食物及分解这些营养物质以获得能量的代谢酶都没资格出现在丹的这幅巨大的图表上。如果你想拥有一张属于自己独立的癌基因图表，在20世纪80年代，随着时间越往后推，就越难做到。

让丹感到惊讶无比的是，通过“对MYC在细胞方面的影响”超过十年的追踪后，在1997年，他们的工作无意中拓展到了乳酸脱氢酶（LDH），作为糖酵解的一个关键角色，乳酸脱氢酶按理不应该与癌基因相关。作为业界熟悉的“持家酶”，它本应属于另一张图谱，即新陈代谢体系图谱。丹跟随MYC来到了一个原本不属于他的图谱上。

一般情况下，可能并不会理会与癌基因不相干的信息，往往会把这一发现搁置在一边。但丹素来认为，关注那些似乎没有任何价值的发现往往也就是很重要的突破口。丹曾说过，这样的发现可以“教会你一些东西”。因此，丹这一次同样也没有没有疏忽代谢酶，而是从一开始尽可能多地进一步了解与它们相关的信息。这种寻根究底的探索很快将他引向了瓦尔堡的研究领域，大约60年前，瓦尔堡已率先分离出乳酸脱氢酶（LDH）并解释了它在糖酵解中的特殊作用。瓦尔堡时代找到的文献证实了丹的发现：乳酸脱氢酶（LDH）活性在癌症中会升高。MYC在过度表达时，不仅会驱使细胞更加频繁地分裂，同时也会驱使它们比平时吃得更多、和于糖酵解的量也相应增加。

“新陈代谢的职能就是为其他组织提供支持，这成了人们的常识”，丹说。然而，随着丹对新陈代谢了解的越深入，琢磨的越透彻，就越觉得将新陈代谢与癌细胞的活动分开的这一认识就越不靠谱。癌症就像一个建筑项目，各个项目的不同团队必须紧密协作。“整个过程必须是一个紧密协作的过程，这样你才能有序地完成建设目标，”正如丹所说。“否则，所有的砖块和水泥不会神奇般地到达它们应该去的地方”。

丹于1997年发表的关于MYC和乳酸脱氢酶（LDH）的论文最初遭到了大多数同行的极大怀疑。工作缺乏热情，这并不奇怪。但如果你误入歧途，就另当别论了。丹很清楚地知道，对细胞的代谢研究早已时过境迁。但后来发生了一些事情，确实让丹感到惊讶。一位同事把他拉到一边，告诉他，对他最新的发现所出现的负面反应，也可能与年长的犹太研究员对瓦尔堡当年留在纳粹德国的决定有关，这一决定曾经给许多人带来了挥之不去的怨恨，也许还包括他幸存下来的事实与相对较少的麻烦无不关联。

有这样子的想法，并非是牵引附会。就连瓦尔堡本人也有过这样的念想，犹太研究员正是因为这个原因而反对过他。事实上，战后，各类犹太科学家针对瓦尔堡关于癌症和光合作用的说法提出过种种质疑。随后，无数科学家，无论是犹太人还是非犹太人，寻找各种理由来憎恨他。而不单是犹太科学家认为瓦尔堡在光合作用和癌症方面研究的结论都是错误的这么简单。

随着分子生物学这一全新时代的到来，瓦尔堡的声誉也可能让一些研究人员更容易将他对癌症在代谢方面的理解抛在脑后。2000年，癌症基因研究先驱罗伯特·温伯格（Robert Weinberg）与人合著了一篇开创性的论文《癌症的标志》（The Hallmarks of Cancer），其中列出了细胞中使癌症成为可能的六种基本变化。以“瓦尔堡效应”为特征的葡萄糖消耗和发酵行为的增加这一代谢方式却并没有列为其中。温伯格在他备受推崇的2006年癌症教科书的第一版中也没有提到瓦尔堡，他曾经毫不掩饰表达了对瓦尔堡本人的厌恶。“我承认，由于瓦尔堡的纳粹情结，我对瓦尔堡怀有严重负面的感情”，他说。温伯格解释说，瓦尔堡的故事对他来说只属于个人，因为他自己的父母在1938年逃离了德国。

即便如此，温伯格坚持认为他对瓦尔堡的怨恨并没有影响他所从事的工作。他解释说，温伯格忽略了瓦尔堡，因为他并不相信“碳水化合物代谢改变癌细胞”是“它们异常行为的根本原因”。此外，几乎每个人都忽略了瓦尔堡对新陈代谢的认识。“每当我沉浸在癌症的研究之中，瓦尔堡更像是一个历史遗迹”，温伯格说，“或者只是历史上被遗忘的注脚”。

在温伯格看来，对瓦尔堡的愤怒并没有想象中那么普遍，最终也不完全是他在纳粹德国的那段经历。本质上来说，大多数科学家不喜欢他的原因，是瓦尔堡“对癌症太过粗糙的描绘”和“他那专横的普鲁士独裁风格”并且“无容他人对他有半点置疑，自以为自己就是真理的化身”。

温伯格的评价很可能是正确的。事实上，战后瓦尔堡许多最忠实的支持者，包括大卫·纳赫曼松（David Nachmansohn）、汉斯·克雷布斯（Hans Krebs）和哈里·戈德布拉特（Harry Goldblatt），都是犹太人。对于“反瓦尔堡情结”几乎都有过类似的看法，瓦尔堡自己也曾提到所谓情绪方面的问题，不过这些其实都无关痛痒。最好的解释不是瓦尔堡在战前做过什么，也不是因为他在战时对纳粹所持的态度，最要命的可能是他战后对待科学态度。

如果丹（CHI VAN DANG）是20世纪90年代末唯一挖掘瓦尔堡遗产的科学家，那么所谓的“反瓦尔堡情结”可能还会在学术界持续发酵。正当丹的视线还停留在20世纪30年代的科学论文之时，而作为纪念斯隆·凯特琳癌症中心的总裁兼首席执行官克雷格·汤普森（Craig Thompson）也已开始了通向瓦尔堡的曲折旅程。像丹一样，汤普森也是在瓦尔堡的观点被认为过时的这段时期成长起来的。“没有人想从事生物化学，因为所有伟大的发现都已经完成”，汤普森说。“当时的感觉是，‘让我们做一些很酷的事情’”。

汤普森以傲慢著称。他在达特茅斯踢足球，但当他的教练要求精力花在球队训练而不是迷恋科学时，他立马选择了退出了球队。随后，汤普森决定，不仅要继续踢球，还要完成他的大学学业。1972年，他以19岁大二学生的身份申请了达特茅斯医学院，并被录取，而且面试他的医生碰巧还刚刚观看过他们的球队比赛。

直到上个世纪90年代的中期，汤普森在芝加哥大学自己的实验室一直在从事他那些“很酷的事情”。其实，癌症不是他的研究方向，免疫学才是。他已经有一个基本问题在等着他的实验结果来证实。问题很简单：当一个人发生感染时，免疫系统的任务就是召集细胞大军来对付入侵者。如果反应足够强烈，往往会形成一个肿胀的肿块，跟肿瘤类似，由快速生长和增殖的细胞形成。但与癌细胞不同是，新生的免疫细胞只是一群临时工。随着潜在感染的愈合，免疫细胞的服务也即宣告结束，而这些免疫细胞的结局只能选择死亡。正是这种主动选择死亡的行为，一种集体自杀的行为，激发了汤普森的想象力。他想知道，我们的身体是如何区分哪些细胞可以存活，而另外一些细胞必须死亡，并及时清除那些身体不再需要的细胞？

这并不是一个什么新问题。著名的德国进化生物学家奥古斯特·魏斯曼（August Weismann）曾在弗莱堡大学（University of Freiburg）参加过瓦尔堡的讲座，他对一个多世纪前细胞有组织的死亡感到极为惊讶。这种现象现在被称为“细胞程序性死亡”或“细胞凋亡”，来自希腊语，意为“脱落”。虽然这一现象长期以来被学术界所忽略，但细胞凋亡可以说是多细胞生物生物学的基础，就像细胞分裂一样。在胚胎的发育过程中，细胞凋亡，就像雕塑家切开一块石头以揭示人形一样，有助于塑造我们的身体（如果不是细胞凋亡杀死了结缔组织，我们的手指和脚趾就会被蹼化）。即使我们的细胞在快速的生长和源源不断的增殖，它们也永远不会停止死亡。据推测，每天大约有100亿个细胞在一个人体内死亡。在某些时候，就像感染后的免疫细胞一样，细胞死亡是因为它们失去了存在的价值。当然，细胞凋亡在某些场合下还会清除体内那些确认受损却又无法修复的细胞。

尽管细胞凋亡属于生物学的根基，在汤普森的那个时代，控制这一过程的确切机制仍然还不清楚。从某种意义上说，他试图破解这个谋杀案。他已经有了一个嫌疑人：一组被称为BCL -2家族的蛋白质。从其他实验室进行的工作来看，很明显BCL -2蛋白在细胞死亡中起了一定的作用，但究竟这些蛋白在做了什么，汤普森也说不上。最奇怪的是，BCL -2蛋白与细胞的能量工厂——线粒体有不少瓜葛。

事实上，有了线粒体的参与及了解细胞凋亡会让整个谜团变成更加有趣。1913年，瓦尔堡在检查豚鼠的肝细胞时，有了一个很重要的发现。这些细胞之所以能够呼吸氧气，这要归功于他在显微镜下观察到的那些来自细胞内部的小颗粒。瓦尔堡称这些颗粒叫做“grana”，并在他的余生中拒绝称“grana”以外的名称。过了好长时间，科学界的其他人已经开始将它们称为线粒体。

汤普森对这一发现兴奋不已，与此同时另一个相当重要的问题也随摆在他的面前：在分子生物学这个全新的世界里，大家对线粒体几乎是一无所知。它属于生物化学旧世界的一部分，这个世界完全是属于瓦尔堡和他的同事们，现代分子生物学早在几十年前就已经把它舍弃了。

如果汤普森希望在了解身体如何退掉那些不再需要的细胞方面有所进展的话，那么他的实验室首先必须重新学习那个属于旧时代的科学知识。这正是人们给最没有能力反对的人的工作。在汤普森的芝加哥实验室里，这个人就是新来的马修·范德·海登（Matthew Vander Heiden），一个说话轻声细语的中西部人，赶巧刚刚开始了他的医学博士课程。

在某些方面，范德·海登是汤普森的对立面。他来自威斯康星州一个曾经以其割草机工厂而闻名的小镇，早年原本只是想通过勤工俭学来完成学业，没想到在清洗实验室设备时爱上了研究工作。对如何回到那个过时的科学时代，他比汤普森更适合。范德·海登的妻子、生物学家布鲁克·贝维斯（Brooke Bevis）说，她的丈夫很难扔掉任何他仍然可以使用的东西，无论是他的手表、手机、锅碗瓢盆，还是实验室设备。“类似这类名单还在继续”，贝维斯说。“无论走到哪里，他都带着中西部的情感”。

为了让自己重新认识线粒体，范德·海登（Vander Heiden）从大学里找回以前的生物化学教科书。在教科书中多少还找到了不少有参考价值的信息。他读到了林恩·马古利斯（Lynn Margulis）的著作，林恩·马古利斯是一位传奇般的进化生物学家，40年前曾在芝加哥学习。正是马古·利斯揭示了线粒体的非凡起源：它们是由一种远古细菌的后代，在十多亿年前的某个时期，钻进了另一种单细胞生物体。

事实证明，这是一种共生关系，并逐渐演变成为所有植物和动物的真核细胞。线粒体可以通过氧气来燃烧食物；宿主细胞可以通过发酵来消化食物。这就是瓦尔堡所指出的：为什么我们的细胞有“两个引擎”。虽然这两种生物体共同进化，但线粒体却保留了少量自己的基因。因而，即使在细胞这个微观层面，我们也能找到分裂的人格特征。

范德·海登（Vander Heiden）的那本破旧的生物化学教科书，针对线粒体在细胞中的作用的有关描述却让现代读者倍感失望，缺乏兴奋点。因为从教科书看来，其作用机制过于简单，并且是一清二楚。线粒体被认为是整个细胞大楼地下室的发电机。他们提供能量和热量，以便众多的分子依照各自的分工和喜好得以存续。

为了获得有关线粒体和新陈代谢额外的专业知识，范德·海登与西北大学的纳夫迪普·钱德尔（Navdeep Chandel）合作，后者是当时芝加哥大学另一个实验室的细胞生理学学生，也是那个时代为数不多对线粒体结构感兴趣的年轻的研究人员之一。

1996年，当两人开始在BCL -2蛋白上联合进行实验时，当时在埃默里大学的研究员王晓东（Xiaodong Wang）也有了一个惊人的发现：事实证明，线粒体并没有参与细胞的自杀过程，而是24小时待岗，当线粒体不再能够发挥作用时，无论出于细胞损伤还是缺乏燃料，它们都会崩溃并发出信号，触发线粒体以外的其他蛋白质开始切割细胞。

线粒体可以从内部杀死宿主细胞，这本身就是一种冲击。线粒体与宿主细胞的关系突然看起来比共生更险恶。更让人惊奇的是线粒体的死亡信号发出的方式。当燃烧食物的细胞机器中断，线粒体的外膜破裂，允许里面的分子，有如逃离正在燃烧的城市中的难民，冲出去。在逃跑的分子中，是一种叫细胞色素c的酶，它允许我们通过电子传递给氧气来进行呼吸。在所有分子中，细胞色素c对于激活细胞的死亡信号至关重要。“生物学中没有什么能与这个双面Janus（门神）相提并论”，正如生物化学家兼作家尼克·莱恩（Nick Lane）所说。赋予我们生命的蛋白质根据需要也可以扮演刺客这一重要角色。

一旦明确了线粒体可以引导细胞凋亡，范德·海登和钱德尔就能拼凑出BCL -2蛋白在新陈代谢中的角色。就像应急抢险救援人员在暴风雨来临前修复大坝中的泄漏一样，蛋白质作为填充物将填充线粒体膜中的孔隙，保持膜内外的电荷平衡，并防止细胞色素c的逸出。电子传递与氧气之间如果能保持密切配合，那线粒体的功能就可以继续发挥。

但是，如果线粒体损坏太严重或无法获得食物或氧气，维持线粒体内外电荷平衡的这个大坝（内外膜）将失去它应用的屏障作用。一旦感觉到线粒体衰竭，来自BCL -2家族的其他蛋白质就会在膜上打开额外的孔，整个系统将崩溃，允许细胞色素c逃逸并提醒单个细胞存在电力故障。单个功能失效的线粒体不会引发细胞死亡，但如果足够多的线粒体开始衰竭，那么维持细胞的整个电力系统将会瘫痪，细胞依次进入自毁程序。

搞清楚细胞凋亡的确切机制固然很重要，但对于范德·海登（Vander Heiden）来说有些情况更需要认真的对待：单纯地去理解线粒体与细胞存续之间的依存关系，只会让研究工作越发感觉到在退步。来自线粒体内部能量的释放不仅是基于细胞需求的反应。它们还决定了细胞应该做什么，甚至控制着细胞的命门：是生或是死。

找到细胞的命门，对细胞凋亡在认识上取得全新突破的这一刻，范德·海登（Vander Heiden）称之为“分水岭时刻”。他说，那种感觉是，“哦，我的天啦。我们根本就不了解新陈代谢”。尽管在汤普森实验室中对新陈代谢有了这么伟大的发现，但在实验室之外，但对它感兴趣的依然是凤毛麟角。“认识生物学的工作原理跟要了解它的基础同样重要”，范德海登说。“我环顾四周，（这么重要的工作原理，）居然没有人去研究它”。

对于克雷格·汤普森（Craig Thompson）来说，他已经开始认识到，当身体不再需要免疫细胞时，就会消除这些免疫细胞。范德·海登（Vander Heiden）和钱德尔对线粒体和细胞凋亡的研究成果也提供了部分答案。让数以百万计的免疫细胞选择集体自杀，这意味着某些东西正在破坏它们的线粒体发电站（power stations）。汤普森希望确定那是什么情况。

因而，他把注意力转向了那些让我们的细胞保持活力并促使其成长的信使。幸运的是，生物学家马丁·拉夫（Martin Raff）等人所取得的工作成果，让人们知晓了某种生长因子的使命，它会阻止细胞转向细胞凋亡。当信号没有从其他细胞传递至目标细胞时，自杀过程被称为“忽视死亡”。拉夫曾说过，身体里的每个细胞每天早上醒来的第一件事，都会想着去自杀，必须依靠最近的邻居劝说才会活下来。

如果汤普森已经意识到生长因子可能是新陈代谢的一部分，并且它们必须通过线粒体来清除细胞，那现在最需要了解清除细胞的这一过程是如何展开的？杰夫·拉斯梅尔（Jeff Rathmell）当时是汤普森实验室的一名年轻研究员（他目前在范德比尔特大学打理着自己的实验室），他开始与范德·海登（Vander Heiden）合作寻找答案。在一项实验中，拉斯梅尔将单个人类细胞放入一个小培养皿中，该培养皿含有细胞生长和茁壮成长所需的葡萄糖和其他营养素。正如汤普森所说，我们为它们准备好一个舒适的环境，“这将使酵母细胞在其余生中保持快乐”。然而，当拉斯·梅尔检查这个孤独的场所时，他并没有发现所期待的幸福场景。没有生长因子的谆谆教诲引导它摄取营养，细胞选择了绝食抗议。线粒体所做的相应记录是食物缺乏，在48小时内，细胞接收到凋亡的指令而最终死亡。拉斯梅尔用不同的细胞类型一次又一次地重复测试，结果总是一样。

汤普森和他的同事们意识到，通过切断生长因子并使细胞挨饿最终选择自杀，身体很自然地清除了那些不需要的细胞。正如汤普森所描述的那样，当细胞学会了群体生活，必须做出牺牲的抉择。他解释说，细胞“真正放弃了多细胞生物”的是进食的自由。

克雷格·汤普森仍在负责一个免疫实验室，可是，当他对细胞如何死亡了解得越多，他的思绪就越是转向癌症。癌细胞与拒绝进食的独立细胞相反。只要他乐意，癌细胞可随时进食，而且不会采取主动挨饿而自寻短见，那怕它们在体内根本就没有生存目标。“癌症仿佛在说，‘让我们为所欲为，只要粮草补给没有问题，就拼命生长’”，威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心主任刘易斯·坎特利说。“它只是回到了野外这个无拘无束的自由世界”。

随着每一项新的发现带来的惊喜，汤普森越来越相信，重拾新陈代谢这门古老的学问并将其融入现代分子生物学，有望为癌症的研究开辟崭新的途径。不过，拉斯梅尔虽然对自己的研究取得的突破倍感兴奋，然而面对未来，信心还是略显不足。兴奋之余，现实更骨感，如果说这算是一项复兴瓦尔堡工程的话，也那只是刚刚起步。在20世纪90年代后期，学术界仍然对发表有关新陈代谢方面的论文不感兴趣。除了丹（Chi Van Dang）和瓦尔堡时代的少数坚持者，包括约翰·霍普金斯大学的彼特·佩德森，几乎没有人看到该领域的未来。在外界看来，汤普森的实验室所做的工作不外乎是想通过简单的拆卸对装有燃料的卡车的研究来理解一个错综复杂的建筑工地。

拉斯梅尔在参加了一次大型学术会议后内心特别感慨，在这次会议上，他和他的博士后研究员通过海报来展示了他们的工作成果。在这些“海报会议”上，一些年轻的科学家凑到前面希望了解一下海报的内容，而一些年长的同行或“老油条”在旁边静静地待着，显得无动于衷。拉斯梅尔觉得自己就像那个与外界隔离的实验中的细胞一样，孤立无援。“在这个狭小的空间里，大约有400人来回走动，最终只有一个人停在我的海报前”，他回忆道。“那个人停下来告诉我，看来是我错了，这显然在浪费我的时间”。

因此，1999这一年，当汤普森决定把实验室安顿在宾夕法尼亚大学，并将研究项目投身于新陈代谢领域，拉斯梅尔对此忧心忡忡。汤普森记得，拉斯梅尔告诉过他，这么做的结果很可能会毁了他实验室里所有年轻科学家的职业生涯。汤普森却信心满满，并鼓励他的学生们一如既往地开展研究。他有一个全新的规划：确定那些“在未经生长因子允许的情况下容许细胞进食”的特定基因。汤普森认为，如果他能够识别出这些基因，那么他们的成果就不只单纯地将瓦尔堡的新陈代谢研究带入分子生物学时代，更可能解开了为什么我们会得癌症的千古谜团。